Гепарины

Используется нефракционированный гепарин (НФГ) в/в или п/к , а также низкомолекулярные гепарины (НМГ) п/к.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: 

1. Абсолютные противопоказания:

1) активное, клинически значимое кровотечение (в виде исключения можно рассмотреть возможность использования гепарина в лечении некоторых форм ДВС-синдрома);

2) острое внутричерепное кровоизлияние, самопроизвольное или посттравматическое субарахноидальное кровоизлияние (профилактические дозы антикоагулянта обычно можно назначить через 5–10 суток, а терапевтические дозы через ≥2 нед.);

3) нескоррегированный врождённый или приобретённый геморрагический диатез;

4) непереносимость препарата;

5) иммунологическая гепарин-индуцированная тромбоцитопатия (ГИТ) в анамнезе (исключением может быть необходимость проведения сосудистой или кардиохирургической операции с интраоперационным введением гепарина).

2. Другие клинические состояния, связанные с повышенным риском кровотечения (относительные противопоказания):

1) недавнее кровотечение из желудочно-кишечного тракта или заболевание желудочно-кишечного тракта, связанное с высоким риском кровотечения;

2) портальная гипертензия;

3) почечная недостаточность — клиренс креатинина <15 мл/мин (относится к НМГ);

4) выраженная печёночная недостаточность;

5) острый постинфарктный перикардит;

6) неконтролируемая артериальная гипертензия — систолическое давление >180 мм рт. ст. или диастолическое >110 мм рт. ст.;

7) ранний постоперационный период после оперативного вмешательства, проведённого на головном мозге, спинном мозге или глазе (в то же время операции на головном или спинном мозге при наличии дополнительных факторов риска развития ВТЭ, являются показанием к проведению профилактики часто уже с первых суток после операции);

8) опухоли мозга;

9) диагностическая или лечебная люмбальная функция

10) первые 24 ч после операции, биопсии органа или пункции артерии (до 4 суток при сложностях в проведении гемостаза во время операции);

11) расслоение аорты;

12) диабетическая ретинопатия.

Риск кровотечения повышен у больных, принимающих одновременно антиагреганты и антикоагулянты.

МОНИТОРИНГ:

1. НФГ: необходимо определить АЧТВ. Больным, у которых несмотря на введение НФГ в высоких дозах не удаётся достичь целевых уровней АЧТВ, следует определить активность анти-Ха и, в зависимости от результата, откорректировать дозу НФГ или заменить НФГ на НМГ.

2. НМГ: нет необходимости в мониторинге антикоагулянтного эффекта с помощью определения активности анти-Ха; за исключением: беременных, получающих НМГ в терапевтических дозах (в III триместре беременности также при применении профилактических доз), выраженного ожирения, клиренса креатинина <30 мл/мин; следует рассмотреть целесообразность при тромбоэмболии или серьёзном кровотечении, произошедших на фоне лечения НМГ, особенно у лиц преклонного возраста. Антикоагулянтный эффект (оцениваемый через 4 ч после введения лекарства) считается достаточным при активности анти-Ха равной 0,6–1,0 МЕ/мл или 1,0–1,3 МЕ/мл после введения НМГ соответственно через каждые 12 ч или каждые 24 ч, и 0,2–0,5 МЕ/мл после инъекции профилактической дозы.

ОСЛОЖНЕНИЯ:

Кровотечения

После введения п/к в месте инъекции очень часто возникают гематомы. Кровотечения, угрожающие жизни или здоровью (чаще всего кровотечения из желудочно-кишечного тракта, внутричерепные или в забрюшинное пространство), возникают редко; требуют применения средств, нейтрализирующих антикоагулянтное действие гепарина.

1. Нейтрализация действия НФГ:

1) на каждые 100 МЕ НФГ необходимо ввести в/в 1 мг протамина сульфата (напр. непосредственно после однократного введения 5000 МЕ НФГ — 50 мг протамина); вводить следует медленно (в течении 1–3 мин), чтобы избежать развития гипотензии и брадикардии;

2) у больных, получающих НФГ в виде в/в инфузии → в связи с кратким периодом полувыведения НФГ (60–90 мин) дозу протамина рассчитывают с учётом только количества НФГ, введённого в течении последних 3 ч (напр. при введении 1250 МЕ/ч необходимо ввести 40 мг протамина);

3) эффект лечения оценивается по уровню АЧТВ (должно сократиться);

4) больным получавшим протаминовый инсулин, после вазэктомии или с непереносимостью белка рыб → следует профилактически назначить п/о или в/в ГКС или антигистаминный препарат для снижения риска аллергической реакции, в том числе анафилаксии.

2. Нейтрализация действия НМГ: надежного метода не существует. Больному, получавшему НМГ в течении последних 8 ч, необходимо ввести в/в 1 мг протамина сульфата на каждые 100 ед. анти-Ха (напр. 1 мг эноксапарина, 150 ед. анти-Ха надропарина), дозу следует уменьшить, если от последнего введения НМГ прошло >8 ч. Если кровотечение продолжается, можно дополнительно ввести в/в 0,5 мг протамина сульфата на каждые 100 ед. анти-Ха.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ)

1. Типы гепарин-индуцированной тромбоцитопении:

1) неиммунологический (ГИТ I типа) — обычно количество тромбоцитов уменьшается незначительно (в среднем до >100 000/мкл), развивается в течении первых 2–4 суток использования НФГ, наблюдается у 10–20 % пациентов; без клинических последствий, количество тромбоцитов возвращается к норме несмотря на продолжение лечения гепарином;

2) иммунологический (ГИТ II типа) — количество тромбоцитов уменьшается на >50% (обычно до 30 000–50 000/мкл; но у 10 % больных составляет >150 000/мкл, a у 5 % уменьшается до <20 000/мкл [в основном при ДВС-синдроме]), развивается обычно на 4–10 сутки использования НФГ/НМГ, наблюдается у 0,1–3 % пациентов, лечащихся НФГ (у <0,1 % пациентов, лечащихся НМГ); связан с 20–40-кратным увеличением риска венозных или артериальных тромбозов (но не кровотечений!), которые наблюдаются у 30–75 % больных ГИТ.

2. Риск развития ГИТ и мониторирование количества тромбоцитов:

1) высокий (>1 %) — пациент после операции, получающий НФГ в профилактической или терапевтической дозе >4 суток (особенно после кардиохирургических, сосудистых или ортопедических операций), больные со злокачественными опухолями → необходимо контролировать количество тромбоцитов не реже чем каждые 2–3 дня в течении первых 14 сут лечения гепарином или до момента прекращения лечения при его длительности до 14 суток;

2) средний (0,1–1 %) — больные нехирургического профиля и беременные, получающие НФГ >4 суток; больные после операции, получающие НМГ в течении >4 суток; больные после операции или требующие интенсивной терапии, у которых используется НФГ для промываний центральных катетеров; больные нехирургического профиля или беременные, получающие НМГ, ранее получившие ≥1 дозу НФГ → необходимо контролировать количество тромбоцитов не реже чем каждые 2–3 дня на протяжении с 4-го до 14-го дня терапии либо до момента прекращения лечения при его длительности <14 суток;

3) низкий (<0,1 %) — все больные, получающие НФГ <4 сут, больные нехирургического профиля и беременные женщины, получающие НМГ независимо от времени, прошедшего от начала лечения, промывание НФГ катетера в центральной вене у больных нехирургического профиля → нет необходимости контролировать количество тромбоцитов.

У больных, начинающих лечение НФГ/НМГ, которые в течении последних 100 сут получали НФГ, или при невозможности выяснения этого факта → необходимо определить количество тромбоцитов до начала терапии и после 24 ч лечения гепарином. Каждому больному, у которого в течение 30 мин после в/в введения НФГ повысилась температура тела, появились признаки дыхательной или сердечной недостаточности, неврологические симптомы или другие необъяснимые клинические проявления → необходимо определить количество тромбоцитов и сравнить с результатами предыдущих обследований.

3. Течение ГИТ: после прекращения введения гепарина количество тромбоцитов обычно нормализируется в течении нескольких дней или недель; антитела к комплексу гепарин–ПФ4 сохраняются в сыворотке крови в течении нескольких недель или месяцев. Самой частой причиной смерти больных ГИТ является ТЭЛА, реже инфаркт миокарда или ишемический инсульт.

4. Диагностика: можно использовать правило 4Т DVD) — ГИТ следует заподозрить у больного после кардиохирургической операции, а также у больного, получающего (обычно в течение ≥5 сут) или недавно получавшего гепарин, если по неизвестной причине:

1) количество тромбоцитов снизилось на ≥50 % по отношению к исходному количеству (даже если оно составляет ≥150 000/мкл); очень редко тромбоцитопения <10 000/мкл;

2) от начала лечения гепарином прошло ≥5 сут;

3) произошёл тромбоэмболический эпизод;

4) отсутствуют другие причины тромбоцитопении, а именно: мнимая тромбоцитопения (обнаруживаемая только при заборе крови с ЭДТА), сепсис, ДВС-синдром, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопения, вызванная действием других лекарств (напр. НПВП), тромбоцитопеническая пурпура.

При умеренной или высокой вероятности ГИТ (показатель 4T ≥4) не следует ожидать лабораторного подтверждения (определение антител к гепарину), чтобы предпринять соответствующие действия. Диагностической подсказкой является типичное увеличение количества тромбоцитов после отмены гепарина.

Если пациент сознательно соглашается на проведение профилактики или лечение гепарином в амбулаторных условиях → необходимо сообщить ему о возможности развития ГИТ и о её типичных проявлениях, а также о необходимости незамедлительного контакта с врачом в случае их появления.

Каждому пациенту с подозрением или с уже диагностированной ГИТ необходимо провести УЗД вен нижних конечностей с целью исключения ТГВ.

5. Лечение:

1) В случае подозрения на ГИТ на основании клинических проявлений (показатель 4T ≥4) следует немедленно прекратить использование гепарина (даже для промывания внутривенных катетеров).

2) Антикоагулянтное лечение продолжают, используя следующие препараты: бивалирудин (Ангиокс), лепирудин, аргатробан (два последних в РФ не зарегистрированы); если ни одного из перечисленных лекарств нет в наличии, следует рассмотреть целесообразность использования фондапаринукса, обычно в дозе 7,5 мг х 1раз/сут п/к, что считается безопасным и эффективным.

3) Если больной на момент диагностирования ГИТ принимает АВК → необходимо отменить АВК (использование АВК на ранних этапах лечения ГИТ, осложнённой тромбозом в бассейне нижней полой вены, увеличивает риск развития гангрены конечности). Не следует возобновлять лечения АВК до момента, когда количество тромбоцитов превысит 150 000/мкл; начинать нужно с малых доз (2–4 мг аценокумарола, 3–5 мг варфарина), одновременно используя другой антикоагулянт, отличный от гепарина (лучше всего фондапаринукс), который можно отменить через 5 дней в случае стабилизации количества тромбоцитов и поддержания МНО в течении последующих 2 дней в целевых значениях.

4) При отсутствии активного кровотечения не показано введение тромбоцитарного концентрата.

6. При необходимости катетеризации сердца или чрескожного коронарного вмешательства: в случае острой ГИТ или ГИТ в анамнезе (без наличия антител) вместо гепарина используют один из антикоагулянтов: бивалирудин, аргатробан или лепирудин.

Другие осложнения

1. Остеопения и остеопороз. У пациентов, принимающих НФГ или НМГ (реже), через >3 мес. минеральная плотность костей уменьшается обычно на несколько процентов (редко случается большая потеря у пациентов, принимающих НФГ); возвращение к исходному состоянию происходит обычно в течение нескольких месяцев после отмены гепарина. Риск увеличивается пропорционально длительности применения гепарина (особенно >6 мес.) и возрасту.

2. Некроз кожи. Возникает очень редко, преимущественно после глубокого п/к введения в мягкие ткани брюшной стенки.

3. Другие: аллергические реакции (обычно крапивница), гиперкалиемия (НФГ замедляет действие альдостерона), головные боли, повышение активности печеночных аминотрансфераз в плазме крови, алопеция.