1. Механизм действия: аценокумарол, фениндион (редко используется в связи с частым возникновением реакций ниперчуствительности) и варфарин тормозят посттрансляционную модификацию факторов свёртывания II, VII, IX и X, а также протеина C и протеина S, необходимую для их активации. Антикоагулянтный эффект появляется по истечении 3–5 сут; зависит от дозы, а также от генетических факторов, диеты, принимаемых одновременно лекарств и сопутствующих заболеваний (действие усиливается во время длительной антибиотикотерапии, диареи или использования жидкого парафина, как результат снижения эндогенного источника вит. К).
|
Группа лекарств/ веществ |
Влияние на антикоагулянтный эффект АВК |
|
|
усиление |
ослабление |
|
|
лекарства, влияющие на микроорганизмы |
A: ципрофлоксацин, эритромицин, флуконазол, изониазид (600мг/сут), ко-тримоксазол, метронидазол, миконазола, вориконазол Б: амоксациллин с клавулановой кислотой, азитромицин, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, левофлоксацин, ритонавир, тетрациклин |
A: гризеофульвин, нафциллин, рибавирин, рифампицин Б: диклоксацилин, ритонавир |
|
препараты, влияющие на сердечно-сосудистую систему |
A: амиодарон, дилтиазем, фенофибрат, клофибрат, пропафенон, пропранолол, сульфинпиразонб Б: хинидин, флувастатин, ацетилсалициловая кислота, ропинирол, симвастатин |
A: холестирамин B: бозентан, спиронолактон |
|
обезболивающие, противовоспалительные и иммуномодулирующие препараты |
A: фенилбутазон Б: интерферон, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, трамадол |
A: месалазин Б: азатиоприн |
|
препараты, влияющие на центральную нервную систему |
A: алкоголь (при сопутствующем заболевании печени), циталопрам, энтакапон, сертралин Б: дисульфирам, хлоралгидрат, флувоксамин, фенитоинв, трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин), бензодиазепины |
A: барбитураты, карбамазепин Б: хлордиазепоксид |
|
препараты, действующие в желудочно-кишечном тракте, и продукты питания |
A: циметидинв, манго, рыбий жир, омепразол Б: сок из грейпфрута, прокинетики (особенно цизаприд) |
A: авокадо (в больших количествах), продукты, богатые витамином К1г, энтеральное питание Б: соевое молоко, сукральфат |
|
другие лекарства |
A: анаболические стероиды, зилеутон, зафирлукаст Б: фторурацил, гемцитабин, левамизол с фторурацилом, паклитаксель, тамоксифен, толтеродин, тиамазол, L-тироксин |
A: меркаптопурин Б: ралоксифен, поливитаминные пищевые добавки, противогриппозная вакцина, хелатирующие агенты |
|
a гель для ротовой полости и вагинальные шарики б сначала усиливает, позже ослабляет в относится к варфарину г напр. шпинат, разные виды капусты (китайская, сарептская, листовая, кудрявая, а также квашеная капуста), листья свеклы, брюссельская капуста, брокколи, одуванчик (листья), разные виды салата, зелень петрушки, спаржа, лук репчатый (дымка и шалот), цикорий. Мороженные продукты обычно содержат больше витамина К, чем свежие. Таблица содержит продукты, в 1 стакане которых (≈250 мл) содержится ≥80 мкг витамина К1 (суточная потребность составляет 80–120 мкг). А — связь причинно-следственная очень правдоподобна, Б — связь причинно-следственная правдоподобна по данным: Arch. Intern. Med., 2005; 165: 1095–1106, модифицировано |
||
2. Аценокумарол vs варфарин: наиболее важные отличия: время достижения максимальной концентрации в крови (2–3 ч против 1,5 ч) и период полувыведения (8–10 ч против 36–42 ч). При непереносимости (напр. при аллергической реакции) или сложностях в достижении стабильных показателей МНО аценокумарол можно заменить на варфарин (дозировки варфарина обычно в 1,5–2 раза выше чем аценокумарола). Применение аценокумарола ассоциировано с 2-кратным увеличением риска нестабильной антикоагуляции в сравнении с варфарином.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Такие же, как и для гепаринов (за исключением ГИТ и почечной недостаточности), а также в первом триместре беременности и в последние 2–4 недели перед родами. Во время лечения АВК можно кормить грудью. Беременных женщин с имплантированным механическим клапаном сердца следует направлять в специализированные центры.
МОНИТОРИНГ
Необходимо определять протромбиновое время (ПВ), которое выражается как международное нормализированное отношение (МНО).
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ
Начало лечения
1. При необходимости достижения быстрого антикоагулянтного эффекта (напр. при остром тромбозе нижней полой вены/ТЭЛА) → необходимо использовать АВК с гепарином или фондапаринуксом. При других ситуациях (напр. при неосложнённом мерцании предсердий) начинают лечение только АВК.
2. На протяжении первых 2 дней — аценокумарол 6 мг и 4 мг, варфарин 10 мг и 5 мг (более высокие насыщающие дозы не следует использовать); на 3-и сутки необходимо определить МНО и откорректировать дозу соответственно результату. У больных преклонного возраста, с дефицитом массы тела, тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (напр. сердечной недостаточностью) или принимающих много лекарств (риск лекарственного взаимодействия) → начинать следует с 4 мг аценокумарола или 5 мг варфарина. При одновременном приёме с гепарином/фондапаринуксом эти препараты можно отменить в случае поддержания МНО в целевых значениях на протяжении 2 дней подряд.
Ведение больных, длительно принимающих АВК
1. Обучение пациента, систематические измерения МНО, регулярные контрольные визиты, а также надлежащее информирование больного о результатах измерения МНО и связанных с ними решениях о подборе дозы АВК.
2. Обученным больным допускается самостоятельное определение МНО с помощью специальных приборов (напр. CoaguChek, INRatio2) и подбор дозы АВК. Также доступны компьютерные программы, облегчающие подбор соответствующей дозы препаратов (напр., на сайте http://www.globalrph.com/warfarin_nomograms.htm). Целесообразность использования такого прибора следует оценить прежде всего у больных с высоким тромбоэмболическим риском, которые в связи с инвалидностью, большой отдалённостью от поликлиники или другими причинами (напр. вид деятельности) вероятнее всего прервут приём АВК, а также у больных с показаниями к проведению пожизненной антикоагулянтной терапии.
3. Больные, длительно принимающие АВК, должны употреблять относительно постоянное количество продуктов, богатых вит. K1.
4. У больных, принимающих постоянные дозы АВК, определение МНО нужно проводить не реже чем каждые 4 нед. (при приёме АВК по поводу ВТЭ допускается каждые 8 нед.), более часто (каждые 1–2 нед.) — при колеблющихся и выходящих за терапевтические пределы показателях МНО, а также при одновременном приёме с антиагрегантами или при сердечной недостаточности (II–III ФК по NYHA). При одновременном, длительном (дольше 5–7 дней), приёме с другими лекарствами, взаимодействующими с АВК (особенно антибиотиками) → необходимо контролировать МНО.
5. При наличии у больного со стабильными предыдущими показателями МНО одного результата на ≤0,5 ниже, либо выше целевых значений → следует продолжать лечение АВК в предыдущей дозе и повторно определить МНО через 1–2 нед.
Тактика при низких значениях МНО
1. Можно повысить дозу на 5–20 %, принимая за основу суммарную дозу, принятую в течении недели.
2. Альтернативный метод — более частое определение МНО, ожидая, что его значения возвратятся в целевые без изменения дозы лекарства.
3. Следует убедиться в том, что пациент придерживается диетических рекомендаций (прежде всего сбалансированная диета); ограничение употребления зелёных овощей, содержащих много витамина К, способствует увеличению МНО в среднем на 0,5. На практике существенное снижение МНО наблюдается при лечении рифампицином.
4. Не рекомендуется рутинное дополнительное назначение гепарина больному со стабильными в прошлом показателями МНО, у которого результат одного анализа оказался ниже терапевтических пределов; в таких случаях необходим контроль МНО через 7 дней.
Тактика при высоких значениях МНО
|
Клиническая ситуация |
Действия |
|
4,5 <МНО <6,0 без кровотечения |
1) следует воздержаться от приема АВК до момента снижения МНО до 2,0–3,0а 2) не назначать рутинно витамин К1 |
|
МНО 6,0–10,0 без кровотечения |
1) следует воздержаться от приема АВК до момента снижения МНО до 2,0–3,0а 2) можно назначить п/об 2,5–5 мг витамина К1в |
|
МНО >10 без кровотечения |
1) следует воздержаться от приема АВК 2) назначить п/об 2,5–5 мг витамина К1 |
|
серьёзное кровотечение, связанное с АВК |
1) следует воздержаться от приема АВК 2) немедленно нейтрализировать антикоагулянтный эффект, предпочтительнее введением концентрата факторов протромбина (КПК)г чем свежезамороженной плазмыд 3) при кровотечении, угрожающем жизни, и отсутствии других, более эффективных средств, следует ввести рекомбинированный фактор VIIa 4) дополнительно ввести 5–10 мг витамина К1 в виде медленной в/в инфузии |
|
a Обычно достаточен перерыв в лечении на 1–2 дня. б Использование большой дозы витамина К1 может призвести к резистентности к АВК, длящейся ≈7 дней. в Некоторые эксперты (в т. ч. ACCP [АККФ]) не рекомендуют рутинного назначения витамина К1. г При МНО >6,0 введение концентрата факторов протромбина в дозе 50 МЕ/кг м. т. обычно нормализирует МНО в течение 10–15 мин; такое лечение необходимо особенно при внутричерепных кровотечениях или других кровотечениях, угрожающих жизни. д Не определено оптимальной дозы свежезамороженной плазмы, обычно переливается 10–15 мл/кг м. т. (1 ед. равна ≈200 мл). Время до нормализации МНО значительно длиннее чем после введения КПК. АВК — антагонист витамина К (аценокумарол, варфарин) согласно рекомендациям ACCP [АККФ] |
|
Тактика при одновременном применении АВК и антиагрегантов
1. Длительность лечения антиагрегантами после установки стентов у больных с мерцанием предсердий, требующих длительной антикоагулянтной терапии. Стандарты ESC (2016 г.) рекомендуют применение НОАК или АВК в тройной терапии с АСК и ингибитором P2Y12 в течение месяца при высоком риске кровотечения; и в течение 6 мес., при низком риске кровотечения. Затем продолжайте антикоагулянтную терапию, включая клопидогрель или АСК (в настоящее время не допустимо применение прасугреля или тикагрелора совместно с антикоагулянтом) сроком до 12 мес. Пациентам, требующим длительного антикоагулянтного лечения рекомендована имплантация стентов с лекарственным покрытием. Согласно рекомендациям EHRA (2018 г.) по применению НОАК у больных ФП, перенесших ЧКВ, дабигатран 150 мг 2 раза в сутки в составе двойной терапии (с ингибитором P2Y12) представляется предпочтительным выбором в сравнении с тройной терапией у большинства пациентов, в то время как двойная терапия с применением дабигатрана 110 мг или ривароксабана 15 мг (10 мг у пациентов с нарушением функции почек) представляется возможной альтернативной для пациентов с высоким риском кровотечений.
2. Факторы, повышающие риск кровотечения при одновременном приёме АВК и антиагрегантов:
1) возраст >75 лет;
2) женский пол;
3) хроническая болезнь почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
4) серьёзное кровотечение в анамнезе;
5) применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa во время операции;
6) высокий показатель МНО.
3. При проведении коронарографии рекомендуется доступ через лучевую артерию.
Тактика при замене перорального антикоагулянта
1. Больным, принимающим АВК, ривароксабан можно назначить при МНО ≤3,0, а апиксабан при МНО ≤2,0.
2. Замена дабигатрана, ривароксабана или апиксабана на АВК требует на начальном этапе комбинированного приёма двух препаратов (АВК и НОАК) на протяжении 3–5 дней до момента удлинения МНО >2,0 (измерение перед следующей дозой АВК).
Принципы отмены АВК перед инвазивными вмешательствами
1. Решение о прерывании приёма АВК принимает врач (чаще всего хирург или анестезиолог) вместе с пациентом после оценки:
1) риска тромбоэмболических осложнений, связанных с прерыванием приёма АВК
а) низкий риск → можно использовать НМГ п/к в профилактической дозе;
б) умеренный риск → используется НМГ п/к в терапевтической дозе (предпочтительно), возм. НФГ в/в или НМГ п/к в профилактической дозе;
в) высокий риск → используется НМГ п/к в терапевтической дозе (предпочтительно), возм. НФГ в/в;
2) риска кровотечения, связанного с операцией
а) высокий риск — большие сосудистые операции, большие ортопедические операции, операции на органах брюшной полости или грудной клетки (в т. ч. кардиохирургические), нейрохирургические операции, простатэктомия, операции на мочевом пузыре, полипэктомия, имплантация ИВР/кардиовертера-дефибриллятора, биопсия ткани, неподдающейся сдавливанию (напр. печень, простата, бронхи, почки, костный мозг), пункция несжимаемой артерии → как правило необходимо прервать лечение антикоагулянтами;
б) низкий риск — напр. операции в ротовой полости (в т. ч. удаление 1–2 зубов), пункция сустава, мелкие операции на коже (напр. удаление родинки), герниопластика, коронарография, диагностическая эндоскопия (в т. ч. с биопсией), оперативное лечение катаракты, чрескожная абляция → в прерывании лечения антикоагулянтами чаще всего нет необходимости. После экстракции зуба можно рекомендовать полоскание ротовой полости транексановой кислотой и прикладывание льда к щеке в течении 30 мин после операции; наложение швов после экстракции зуба не снижает риска кровотечения.
2. Временный перерыв в приёме АВК:
1) аценокумарол отменяют за 2–3 сут, а варфарин за 5 сут перед операцией, что позволяет восстановить МНО до нормальных показателей;
2) если АВК отменён, но МНО за 1–2 дня перед операцией составляет ≥1,5 → можно назначить п/о 1–2 мг вит. K1;
3) перед экстренной операцией при необходимости быстрой нейтрализации антикоагулянтного эффекта АВК → необходимо назначить 2,5–5 мг вит. К1 п/о или в/в. При необходимости немедленной нейтрализации антикоагулянтного эффекта → введите концентрат факторов протромбинового комплекса; переливание свежезамороженной плазмы требует больше времени.
3. Использование гепарина во время перерыва в приёме АВК (т. н. переходная терапия):
1) больным, получающим НМГ п/к в терапевтической дозе → последняя инъекция НМГ выполняется за 24 ч до операции в дозе, составляющей около половины суточной дозы НМГ;
2) больным, получающим НФГ в/в → следует отменить введение за ≈4 ч перед операцией.
Все чаще используют средние дозы НМГ вместо терапевтических при переходной терапии. В настоящее время превалирует мнение, что в связи с высоким риском периоперационного кровотечения применение переходной терапии необходимо ограничить только для больных с крайне высоким тромбоэмболическим риском, т. е., при наличии ≥1 из нижеперечисленных критериев:
1) в анамнезе тромбоэмболические осложнения после прерывания антикоагуляции или во время адекватной антикоагулянтной терапии;
2) ВТЭ в течение последних 3 мес.;
3) тромбофилия — антифосфолипидный синдром, дефицит антитромбина, дефицит протеина C, дефицит протеина S;
4) ишемический инсульт или ТИА в течение последних 3 мес.;
5) свежый (<1 мес.) внутрисердечный тромб;
6) механический протез митрального клапана или аортального клапана старого типа (шариковый, наклонный дисковый).
4. Возобновление лечения антикоагулянтами после операции:
1) больные после малых инвазивных вмешательств, получающие НМГ п/к в терапевтической дозе во время перерыва в приёме АВК → можно возобновить введение НМГ через ≈24 ч после операции при соответствующем гемостазе;
2) больные после больших инвазивных вмешательств или операций, связанных с высоким риском кровотечения, получающие НМГ п/к или НФГ в/в в терапевтических дозах во время перерыва в приёме АВК → необходимо ввести НМГ п/к или НФГ в/в в терапевтической дозе через 48–72 ч после операции при соответствующем гемостазе; альтернативным методом является использование НМГ п/к или НФГ в/в в профилактической дозе; допустимо также не назначать гепарин сразу после операции;
3) лечение АВК можно возобновить по истечении 12–24 ч после операции (напр. вечером того же дня либо утром следующего дня) при проведении соответствующего гемостаза. Возобновление приема АВК можно отложить, если этого требует клиническое состояние пациента.
Беременность у женщин, постоянно принимающих антикоагулянты.
1. Женщинам, постоянно принимающим АВК и планирующим беременность, рекомендуется, как комфортный и безопасный способ (базирующийся на предположении, что АВК можно безопасно использовать во время первых 4–6 нед. беременности), регулярное повторение теста на беременность и, при ее наступлении, замена АВК на НМГ или НФГ.
2. Альтернативный метод: замена АВК на НМГ перед попыткой забеременеть.
3. Женщинам, постоянно принимающим АВК в связи с имплантированным механическим клапаном сердца, рекомендации АККФ предлагают заменить АВК на НМГ в терапевтических дозах (под контролем активности анти-Ха) либо на НФГ на весь период беременности или же использовать НМГ или НФГ в течении первых 13 нед. беременности, а в последующем заменить на АВК до ≈36 нед. неосложнённой беременности. В то же время согласно рекомендациям ЕОК предпочтительнее продолжить лечение АВК в течении всей беременности в связи с меньшей эффективностью НМГ по сравнению с АВК в профилактике тромбоза искусственного клапана.
ОСЛОЖНЕНИЯ
1. Геморрагические осложнения: тактика
2. Тератогенность: аценокумарол и варфарин проникают через плаценту и, нарушая γ-карбоксилирование белков, могут вызвать точечную хондродисплазию и недоразвитие носа у детей, матери которых принимали АВК от 6-й до 12-й недели беременности. Описаны также случаи пороков развития нервной системы у детей, матери которых принимали АВК в I и II триместре беременности. В то же время рекомендации ESC (2016 г.) позволяют принимать АВК в сроки, кроме первого триместра беременности и в последних 2–4 недель перед родами.
3. Некроз кожи: редко (преимущественно у лиц с дефицитом протеина С или протеина S), чаще всего на туловище у женщин, в период между 3-м и 8-м днём приёма АВК. Причиной является тромбоз капилляров и венул подкожной жировой клетчатки. При появлении → следует на несколько дней или недель заменить АВК на гепарин; при необходимости длительной антикоагуляции необходимо возобновить приём АВК, начиная с малой дозы и постепенно её увеличивая. В тяжёлых случаях больным с дефицитом протеина С следует ввести концентрат протеина С. Сообщается также о безопасном использовании дабигатрана у больных с некрозом кожи, связанным с дефицитом протеина С.
4. Аллергические реакции: чаще всего крапивница.
5. Повреждение печени: у ≈1 % больных, преимущественно со скрытым течением болезни печени, напр. хроническим вирусным гепатитом; увеличение активности аминотрансфераз в плазме имеет переходной характер, а нормализация показателей наступает в течении 2 нед. после прекращения лечения АВК.
6. Варфариновая нефропатия
7. Выпадение волос.
Loading...